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奋进南师

生科院胡志刚副教授-郭志刚教授课题组在细胞死亡和非小细胞肺癌治疗研究取得重要进展

在肿瘤细胞内,DNA损伤修复能力的提升能够帮助肿瘤细胞抵抗化疗药物的作用,导致化疗失效。因此,开发DNA损伤修复关键酶的抑制剂进行抗肿瘤治疗或联合治疗,具有重要的理论和临床意义。PARP抑制剂是FDA批准的首类针对DNA损伤修复途径的抗肿瘤药物,其主要应用在BRCA缺陷的乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌等肿瘤治疗中,并且基于其抗肿瘤原理提出了联合致死的概念。但是该类药物尚处于专利保护期,虽然进入我国医保药品目录,但依然价格昂贵,且应用的肿瘤治疗范围有限。所以需要开发新型的针对DNA损伤修复途径的抗肿瘤药物。

近日,生科院胡志刚-郭志刚课题组以DNA碱基切除修复途径(BER)中的关键酶APE1为研究对象,利用计算机虚拟筛选和实验相结合的方法,开发了一种以APE1为靶点的小分子抑制剂,为非小细胞肺癌治疗提供了潜在药物和开发思路。研究成果以“Small-molecule inhibition of APE1 induces apoptosis, pyroptosis, and necroptosis in non-small cell lung cancer”为题发表在《Cell Death & Disease》上。《Cell Death & Disease》为Nature出版集团下知名的细胞死亡及肿瘤研究相关专业期刊。2021年即时影响因子为8.11。

碱基切除修复(BER)在DNA损伤修复中发挥着重要作用,APE1是BER途径中的关键限速酶,负责无嘌呤位点(AP)的切除。已报道的指出,APE1在多种肿瘤,如非小细胞肺癌(NSCLC)中高表达并与患者预后差相关,而抑制APE1的表达可增加细胞内的DNA损伤积累进而诱导肿瘤细胞凋亡。因此APE1被认为是恶性肿瘤的重要标志物之一,可以作为开发抗肿瘤药物的潜在靶点。在本研究中,利用一种高通量的计算机虚拟筛选技术结合体外生化实验,根据APE1蛋白的三维结构,筛选出一种APE1小分子抑制剂。利用该抑制剂处理NSCLC细胞系A549和NCI-H460,通过免疫荧光和彗星拖尾等实验证明其能够抑制APE1切割酶活性从而诱导细胞内的DNA损伤增加。进一步的实验使用不同浓度的该抑制剂处理细胞,在细胞形态学分析发现其可以导致A549和NCI-H460细胞出现不同程度的凋亡、焦亡和坏死。在动物水平,通过构建NCI-H460小鼠皮下成瘤模型,表明该抑制剂也能够阻止非小细胞肺癌的进展。这些发现验证了APE1作为非小细胞肺癌治疗靶点的可能性,并为靶向治疗非小细胞肺癌和其他癌症的关键DNA修复蛋白的小分子药物的开发提供了研究策略和理论支撑。

APE1抑制剂诱导非小细胞肺癌细胞死亡及抑制肿瘤生长

凤凰体育平台生命科学学院硕士研究生龙凯丽、李露露及博士后古丽丽为论文的共同第一作者,郭志刚教授和胡志刚副教授为论文的共同通讯作者,该研究得到了国家自然科学基金、江苏省高校自然科学基金和江苏省生物学优势学科等项目的资助。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41419-021-03804-7

  • 更新时间

    2021年05月20日 14:24

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    生科院

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